其它与癌症相关的治疗方法（如化疗药物、抗血管生成药物和放疗）可以被认为是暴露组的一部分。 大量证据表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖性的免疫调节作用。 例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨可以分别减少Tregs和髓系抑制细胞的数量 （Lutsiak et al., 2005; Suzuki et al., 2005）。 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。
- 目前，全球范围内最被关注的癌症免疫治疗方向包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法、以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法，以及肿瘤新生抗原（Neoantigen）疫苗。
- 目前，在肿瘤微环境的所有免疫缺陷中鉴别哪个因子是显性的，唯一方法是凭经验。
- 免疫检查点是T细胞(抗癌免疫细胞)表面的一种“关闭开关”，通过它可以下调它们的活性。
- 但是如果IL-2过度刺激免疫细胞，可能会导致效应T细胞与调节性T细胞（Treg，免疫抑制性）的比例发生失衡。
- 只有当体内癌细胞的力量超过免疫细胞的力量时，人体才会失去平衡，罹患癌症。
随着新抗原肿瘤疫苗的出现，这种策略又重新获得关注，催生了对具有更高T细胞亲和力且不产生中心耐受性的新抗原的需求（Ott等，2017，Sahin等，2017）。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。 研究者们作出了大量努力来发掘irAEs的发展及严重程度相关的潜在生物标志物，从而指导这些药物或这些药物组合的合理使用，以及为高危患者制定监测策略，以便早期发现和干预。 有趣的是，肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1表达与抗PD-L1治疗反应显著相关，而不是肿瘤细胞上的（Herbst et al., 2014）。 与这些研究相反，其它报告表明，在一些患者中，PD-L1表达缺失时，仍旧可以获得持久的响应（Daud et al., 2016）。
癌症免疫疗法: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
在另外一项相关的研发活动中，诺华与Intellia的知识产权来源渠道CaribouBiosciences公司签署了一项合作协议，并将对该公司实施一系列投资。 诺华希望利用Intellia在CAR-Ts和造血干细胞（HSCs）上所做的工作，来开发基因治疗药物。 诺华每年的研发预算接近100亿美元，该公司留给外界的印象是，当其对某个新技术领域感兴趣时，就会迅速介入其中。 为了努力开发CAR-T，诺华也向宾夕法尼亚大学提供了巨额的资金。
去年11月，英国成功地使用CAR-T疗法治愈了一名名为理查德兹的小女孩，这也成了这种疗法最为人知的例子之一。 理查德兹出生后不久经诊断患有急性淋巴性白血病，在接受治疗时，她还不满一岁，而CAR-T疗法帮她清除了体内的癌细胞。 一些肿瘤免疫疗法能够把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤；另一些肿瘤免疫疗法能够保护免疫细胞不被麻痹，让它们继续得以对肿瘤产生攻击。
癌症免疫疗法: 癌症人生：我们用免疫疗法抗癌
然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。
研究人员发现 MSA-oIL-2 处理的 o9R Pmel T 细胞在该模型中具有更好的抗肿瘤效果 (Fig. 5b-5c)。 此外，MSA-IL-2的毒性作用在注射后 5 天后就可以观察到，而 MSA-oIL-2 没有明显毒性作用，荷瘤鼠存活率明显升高。 研究人员还观察到在过继转移 5 天后，与 o2R Pmel T 细胞相比，o9R Pmel T 细胞浸润更大 (Fig. 5d)。 除了改善肿瘤浸润，o9R Pmel T 细胞还具有更强的体外细胞杀伤能力。
癌症免疫疗法: 经修饰的 T 细胞
近来，宿主外在因素，即暴露组（图右所示），在调节肿瘤免疫中的重要性及其对检查点抑制剂的潜在影响正越来越被了解，尽管很复杂但仍需全面的研究。 TMB，肿瘤突变负荷；Tregs ，调节性T细胞；MDSCs，髓源性抑制细胞；CAFs, 肿瘤相关成纤维细胞；EVs ，细胞外囊泡；HLA，人类白细胞抗原；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；UV，紫外线。 癌症免疫疗法 虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。 因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。 在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。 此外，我们也开始了解急性暴露和累积性暴露（即暴露组） 对患者生理和治疗反应的影响（包括内在和外在）。
- 此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。
- IFN-β信号是T细胞招募和激活的重要调控因子，可诱导强烈的CD8+T细胞应答。
- 免疫细胞大致赋予先天免疫和适应性免疫，通过免疫监视主动避免癌症的发展。
- 由于MHC和肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。
- 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。
- 综合以上，日本免疫治疗是癌症治疗方法中的新亮点，因其可预见的疗效而被广泛应用。
- 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。
与无临床获益组的黑色素瘤患者相比，对伊匹木单抗和曲美木单抗（CTLA-4抗体）有持久应答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015）。 在过去十年中，一项重要的临床观察表明：系统性免疫激活不一定能导致癌症消退，特别是在实体瘤中。 事实上，有充分的证据表明，外周血中完全激活的肿瘤特异性T细胞的存在，并不一定与癌症患者的肿瘤消退或预后良好相关（Melero等，2014，Rosenberg等，2005）。 这种矛盾通过近年的研究发现已经获得了更深入的理解：由肿瘤产生的免疫逃逸机制导致局部免疫抑制（Taube等，2012，Chen和Han，2015）而非全身系统免疫抑制。 已经充分证明，人类癌症可以发展出各种机制来逃避特异性和非特异性免疫攻击（Vinay等，2015）。
癌症免疫疗法: 细胞因子疗法
“热”肿瘤（“Hot” tumors）具有携带更多数量的突变或其它基因异常的趋势，而这可以驱使T-细胞到达癌症所在的位置。 癌症免疫疗法 然而在很多情况下，这些T-细胞被以PD-L1或CTLA-4为代表的检查点蛋白质妨碍。 研究人员将封锁检查点蛋白质的药物与使得肿瘤变“热”的疗法结合，希冀能够开发出更为有效、精准的抗癌疗法。
随后研究人员发现了胰腺癌肿瘤微环境中的两个主要的缺陷，其中一个就是T细胞已经被耗竭并没有足够的活性，另一个就是浸润到肿瘤微环境中的骨髓细胞会阻止T细胞激活从而抵御胰腺癌细胞，即使是在使用GVAX疗法和抗PD-1免疫疗法治疗之后。 癌症免疫疗法正在经历重要转变：传统的免疫增强疗法根据免疫激活过程的常识来激活全身性免疫应答，新的免疫正常化疗法根据肿瘤诱导的免疫逃逸机制靶向肿瘤微环境，更有效且毒性更低。 抗PD疗法已经树立了一个例子，即可以在最小化免疫相关副作用的同时增加抗肿瘤效果。 我们的分析揭示了多种原则，这些原则对于抗PD治疗的成功至关重要。 因此，将B7-H1/PD-1途径简单描述为另一个“免疫检查点”可能会使我们的努力偏离目标而集中在那些具有低治疗价值的途径。 我们从B7-H1/PD-1途径的免疫学和抗PD治疗的发展中学到的原则将使我们设计出更有效的癌症免疫正常化疗法，从而实现最佳的组合疗法和更成功的癌症治疗。
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另外一项6人参与的临床试验由丹娜—法伯癌症研究所Catherine Wu博士（Catherine Wu, MD）和Patrick Ott博士（Patrick Ott, MD, PhD）带领。 医生首先对患者接种NeoVax疫苗（NeoVax 癌症免疫疗法 vaccine）——这是用患者黑色素瘤肿瘤中与癌症有关的蛋白质片段制造的疫苗。 在6位患者中，有4位患者在中位为25个月的情况下没有出现癌症复发。
很多种类的癌细胞都会大量生产一个名叫PD-L1的蛋白质，这个蛋白质专门识别和结合pd-1刹车，让免疫系统停止工作。 4.2、逻辑上讲，一个更合理的办法是看免疫系统刹车当中，有没有哪一种是专门被癌细胞偷偷利用的？ 如果找到它，专门破坏它，那么就会让免疫系统重启来对抗癌症，同时又不会让人体免疫系统过度活跃而带来副作用。 2.3、大概有两个方法在限制免疫系统的功能，防止自身免疫疾病的出现：首先，免疫细胞装上了刹车功能，能够随时被叫停。 在过去二三十年里，人们陆续发现免疫细胞上其实自带好几十个有刹车功能的蛋白质。 这些蛋白质也被叫做“免疫检查点”，就像汽车通过高速公路，人流进入机场需接受检查一样。
癌症免疫疗法: | 免疫疗法（上）：如何唤醒免疫系统追杀癌症？
在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。 在癌症的发生和发展过程中，肿瘤不断进化并可能呈现出各种机制来逃避肿瘤免疫监视及抑制抗肿瘤免疫反应。 在生理条件下，免疫检查点分子调控免疫系统，在感染或其它威胁成功缓解后减弱免疫反应。
例如，靶向CD19蛋白的CAR-T细胞在识别和破坏B细胞淋巴瘤和白血病细胞方面非常有效，但也破坏了患者体内的所有正常CD19 + B细胞。 虽然这种脱靶效应是可接受的——由于患者中的B细胞耗竭可以通过给予多克隆人免疫球蛋白（IgG）能够在功能上进行补偿，但是当靶标在正常上皮细胞中表达时，这种脱靶后果可能更加严重。 所有这些问题的存在严重限制了这种疗法延伸至实体瘤，如HER2特异性CAR-T细胞的初步结果所示（Ahmed等，2015，Morgan等，2010）。 免疫检查点阻断（ICB）疗法阻断抑制性 T 细胞检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白 1 癌症免疫疗法 （PD-1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），彻底改变了癌症治疗。 尽管其有效，但一半的治疗患者反应不佳，并且在治疗后出现其他疾病进展。 为了进一步改善免疫治疗结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。
癌症免疫疗法: 癌症晚期為什麼棘手？
在接受自体 HSCT 的血液癌症患者中，血液 NK 细胞的数量在移植后早期恢复。 几种 NK 细胞与这些患者的阳性结果有关，这说明了 NK 细胞的抗癌能力。 同种异体和自体 NK 细胞治疗：同种异体或自体 NK 细胞来源于外周血。 它们还可以源自脐带血或骨髓以及受刺激的诱导多能干细胞或人胚胎干细胞。 免疫细胞大致赋予先天免疫和适应性免疫，通过免疫监视主动避免癌症的发展。
陶秘華指出，免疫療法是提供晚期癌症的新選擇，但晚期補救遠遠不及早期發現、治療有效。 「以目前能偵測到的最小腫瘤來說，也已經是數億甚至更多的癌細胞，千萬不可拖延、輕視。」陶秘華嚴肅的說。 CTLA-4 被發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的一千八百位病人，發現有百分之二十存活超過十年。 新型CAR-T疗法GLPG5201 显示出良好的安全性，未观察到高于 2 级的细胞因子释放综合征 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 。 免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。
癌症免疫疗法: 癌症的免疫疗法
因此，针对癌细胞“免疫逃逸”机制，医学人员开发出癌症免疫疗法，目的是通过增强或提高免疫细胞的抗癌能力，使得癌细胞无法完成免疫逃逸。 目前，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 2021年，国家医保局更是给众多肿瘤患者带来劲爆消息，4款国产PD-1均有部分适应症进了医保。
癌症免疫疗法: 疫苗
最近的临床前研究表明，在骨肉瘤和黑色素瘤的小鼠模型中，用CD103+CDC1s疫苗联合CTLA-4抑制剂可高效诱导肿瘤消退 （Zhou et al., 2020）。 此外，虽然对疫苗与ICB组合进行的初步试验看到了希望 （Massarelli et al., 2019），但仍需随机临床试验来评估这种组合策略的其它益处。 肿瘤与健康组织共享的抗原可能再次导致T细胞激活及加速对非肿瘤细胞的攻击。
癌症免疫疗法: 免疫疗法：定义、作用机制及当前的研究（至2019年7月）
4.4、由此对比看来，CTLA-4和PD-1两个刹车就立即分出高下，前者是控制整个免疫系统，后者多被癌细胞利用PD-L1蛋白停止工作。 在对小鼠的进一步测试中，科学家们证实，联合疗法还能够减少由转移性结直肠肿瘤引起的肝转移的数量。 此外，我们发现ICB在体内后CD5 DC的数量增加，这与PD-1缺乏症患者中这些细胞的数量增加相对应。
癌症免疫疗法: 研究揭示：一类新型肿瘤抗原的来源，有望开发出更好的免疫疗法
迄今为止，免疫治疗已跨越百年历史，经过漫长的研究最终登上国际舞台，走向大众的视野中。 上个世纪90年代，FDA批准了第一种癌症的免疫疗法，免疫疫苗。 然而随着年龄的增加，免疫细胞的弱化衰老，细胞的基因突变也在不断地累积。
CD5在发育过程中起到微调T细胞受体信号传导及其在外周的效应器功能的作用。 然而， CD5对树突状细胞的生理作用以及这种CD5 DC对肿瘤免疫的影响尚不清楚。 在先前的研究中，我们发现人类皮肤中的迁移性CD5 DCs是主要辅助性T细胞和多功能细胞毒性T细胞，比缺乏CD5的树突状细胞更有效。 我们假设CD5 DC在炎症环境中的频率增加与它们参与抗肿瘤反应和对ICB治疗的反应有关。 然而，CD5对树突状细胞的生理作用以及这种CD5 DC对肿瘤免疫的影响尚不清楚。