1 而其中免疫治療，是生物制劑治療的一種2，它是近年逐漸普及的癌症療法之一。 抗体还可分为鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体与人源抗体。 人鼠嵌合抗体用人类抗体中的恒定区（constant region）替换鼠源抗体的对应区域，试图减轻鼠源抗体的免疫原性。 人源化坑体的绝大部分都来自人类，仅有可变区（variable region）中的互补性决定区为鼠源。 （商品名Yescarta）则是另一种CAR-T免疫疗法，于2017年被批准用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。
包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。 陶秘華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。 目前尚無法確認為什麼有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。
癌症免役: 癌解碼精準治療 癌症高峰論壇
她說：「我好痛苦！」不過長庚醫院最近完成一項研究發現，出現皮膚副作用與癌症免疫療法的臨床療效相關，即研究證實免疫治療出現皮膚副作用，可能顯示臨床效果比較有效，此研究發現能讓這些患者對治療重拾信心。 PD-1（programmed cell death protein 1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。 PD-L1则是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。 肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。 癌症免疫疗法给癌症治疗带来了新的变革，目前，处于免疫疗法发展前沿的是免疫检查点抑制剂，已获得临床批准。
說得更清楚一點，癌細胞或被癌細胞馴化的吞噬細胞，用特化的配子 蛋白與殺手 T 細胞表面的「免疫檢查點蛋白」結合，使其失能。 因此，只要投入分別能與之結合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 T 細胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。 像免疫系統的巨噬細胞（Macrophage）原本負責活化殺手 T 細胞。 當它吞噬病原體（如細菌或病毒）之後，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細胞。
癌症免役: 肺癌治療實例 — 政府、私家醫院的免疫治療費用需要多少？
能运用于此种疗法的细胞包括自然杀伤细胞（简称NK细胞）、淋巴因子活化杀伤细胞（简称LAK细胞）、细胞毒性T细胞（简称CTL细胞）、树突状细胞（简称DC细胞）等。 与罗氏的PD-IL2v不同，信达生物IBI363的 癌症免役 IL-2经过改造后保留了CD25活性，以最大化疗效和高选择性，同时减少对βγ结合以降低系统毒性。 癌症免役 两款药物各有特色，期待后续临床研究顺利进行，早日为更多患者带来创新的癌症免疫疗法方案。
用来连接的化学物质一般为化疗药物，不过有时亦会采用其他毒素。 与放射性化合物相结合的抗体称为放射性标记（radiolabelled）抗体。 而同化疗药物与毒素连接的则分别被称为化疗标记（chemolabelled）抗体与免疫毒素（immunotoxin）。 主动细胞疗法一般则会从血液或肿瘤中分离出免疫细胞，在将这些细胞体外培养后再输回患者体内去攻击肿瘤。 此外，也可以经由基因工程改造后使免疫细胞表达肿瘤特异性受体，再经培养后输回患者体内。
癌症免役: 肺癌治療露曙光 放療搭免疫治療可望延命
这样长期形成的免疫逃逸机制，能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击，肿瘤快速增殖。 此外，人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少，并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原，使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除，数量进一步减少。 因此，提高提高T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进“T淋巴细胞受体”，因而产生了这两种细胞免疫治疗技术：TCR-T和CAR-T。 全世界罹患癌症的人数迅速增长，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）估计，仅2018年新增1810万癌症病例——其中有48%在亚洲，死亡人数高达960万。 这样下去，到本世纪末癌症将成为全球头号“杀手”，因此有人将肿瘤视为“众病之王”。
此外，化疗药物的细胞毒性作用可促进抗原呈递，增强抗肿瘤免疫反应 （Nowak et al., 2003）。 同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。 近期，肿瘤内微生物，这是肿瘤微环境中另一个迄今被低估的组成部分，已被证明对抗肿瘤免疫反应和对ICB应答有重大影响（图 2）。 最近的两项研究均证实微生物广泛存在于泛癌种中，包括与呼吸消化道及其共生生物没有根本联系的肿瘤 （Nejmanet al., 2020; Poore et al., 2020）。 黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌中的肿瘤微生物群的特征表明，这些微生物可定位于肿瘤细胞本身或与肿瘤相关的免疫细胞内。 癌症免役 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。
癌症免役: 健康情報
胰岛β细胞和APC中B7-H4的丢失与免疫介导的β细胞杀伤以及随后的自身免疫性糖尿病的发展有关。 在胰岛细胞和胰岛APC中，B7-H4蛋白通过蛋白水解性裂解而丢失。 金属蛋白水解酶裂解结合在膜上的B7-H4，以可溶性形式将其释放，功能减弱。 B7-H4是2003年发现的B7家族成员，是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由一个信号肽区、一个由IgV和IgC结构域组成胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成 。
这些发现表明，MDSCs在对ICB耐药性的发展中具有潜在作用。 事实上，黑色素瘤患者MDSCs 数量越少，对伊匹木单抗（CTLA-4抗体）的响应越好（Meyer et al., 2014）。 肿瘤微环境中高的血管生成率以及由此产生的异常血管系统和肿瘤内的高间质压力（Folkman，1971）可损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的渗透（Fukumura et al., 2018）。 此外，内皮细胞可以表达PD-L1，从而进一步削弱肿瘤微环境中T细胞的功能（Eppihimer et al., 2002）。
癌症免役: 免疫治療的成功率
这些发现带来了新的机遇，表明循环微生物群可作为肿瘤微创生物标志物。 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。 尽管一些数据表明，在irAEs发生和解决后，一些患者可以成功地再次使用ICB（特别是抗PD-1/PD-L1），但这并不普遍。 经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。
這是因為癌細胞身上有一種稱為「PD-L1」的分子，可以透過結合T細胞的PD-1免疫檢查點，從而激活該免疫檢查點，令T細胞受到抑制，而癌細胞便可以肆無忌憚地繼續生長，甚至擴散到身體其他部位。 “灰色基因组（grey genome）”，也被称为黑暗基因组（dark genome），约占人类总基因组的45%。 这些基因组区域历来被忽视，因为对其了解甚少；然而，最近越来越多的证据提示着，通过识别编码癌症特异性靶标的特征探测灰色基因组可能扩大以前未知靶标的潜在范围，这些特征既是肿瘤特异性的，又是相当比例的患者所共有的。 骨转移的前列腺癌对ICB的耐药至少在某种程度上归因于在破骨细胞诱导的骨吸收后TGF-β的释放，这减少了肿瘤内辅助型T细胞1（Th1）的数量（Jiao 癌症免役 et al., 2019）。
癌症免役: 免疫力低更需疫苗護體 癌友掌握6大原則安全打疫苗
先前人们已发现，在胰腺炎的作用下，KRAS基因的突变会让胰腺细胞出现一系列变化，最终加速肿瘤的产生。 这是指腺泡细胞出现导管细胞的种种特征——前者负责生产和分泌消化酶，后者负责将消化酶送到小肠。 研究人员们决定在“胰腺导管腺癌“里一探究竟，这是一种与炎症有着密切关联的癌症。 研究人员们指出，这说明免疫系统和癌细胞之间正在发生“军备竞赛“，而癌细胞会利用一切机会来增加自己的生存概率，其中就包括了利用抑癌基因的突变。 为了解释这个问题，研究人员们做了一个大规模的CRISPR筛选。 他们挑选了7500个基因，在癌细胞中挨个进行敲除，然后再引入小鼠体内。
- 近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。
- 非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。
- 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。
- 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。
- 有見及此，信諾誠意為您提供全面的醫療保障計劃，減輕您的醫療支出負擔，讓您專心接受治療，早日回復健康。
- 更具体地说，暴露组代表了“整个生命周期中对环境影响和相关生物的反应累积的衡量，包括来自环境、饮食、行为和内源性过程的暴露”（Miller and Jones., 2014）。
- 这套系统平时用于清除外来病菌，但也可以被癌症治疗中的抗体所激活。
而随着新的研究发现，有更多药企加码这一靶点，尽管BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为该类药物的开发蒙上了一次阴影，但IL-2靶点依然再度引起大家关注。 2021年，罗氏汇报了PD-1抗体/IL-2突变体融合蛋白与PD-L1的协同作用，并可以克服免疫检验点耐受。 我們的團隊由具有豐富醫學寫作經驗的記者、編輯組成，內容來自採訪諮詢資深癌症醫學和照護知識的專家與相關書籍，盡力提供正確可信的醫療健康知識。 但無意取代專業醫師診斷，無法為個別讀者對內容的應用負醫療或法律責任。 Bowtie 醫療資訊團隊由持牌的醫生、中醫師、營養師、物理治療師等組成，致力為香港人提供專業的健康資訊。
癌症免役: 免疫治療 – 你知道甚麼是「免疫治療」嗎?
療效方面，研究發現，作為肺癌的二線治療，使用免疫治療的一年存活率比起化療高。 如果癌細胞含有PD-L1配體，免疫治療對約40%至50%的病人有效。 只要利用PD-L1蛋白測試，找出患者的癌細胞有沒有PD-L1配體，便可以減低治療無效的機會，協助患者篩選適合他們的治療方案。 癌症免役 早於1995年，科學家經已發現T細胞上的CTLA-4蛋白可抑制免疫反應，從而促進了免疫檢查點抑制劑的研發，直到2011年，易普利姆瑪被美國食品及藥物管理局批准用於治療黑色素瘤，隨後多種免疫檢查點抑制劑亦獲准用於治療癌症。
因此，对于CTLA-4抑制剂来说，治疗后早期的组织活检可能发现重要的生物标志物。 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。 免疫检查点阻断（ICB）疗法阻断抑制性 T 细胞检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），彻底改变了癌症治疗。
癌症免役: 细胞死亡机制
大量证据表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖性的免疫调节作用。 例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨可以分别减少Tregs和髓系抑制细胞的数量 （Lutsiak et 癌症免役 al., 2005; Suzuki et al., 2005）。 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。
癌症免役: 癌症免疫疗法：PD-L1“组新CP”！罗氏$2.5亿收购，信达2款布局中
而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。 全球最具名望的科學期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。 方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 总之，在未来，需要全面了解患者免疫系统与癌细胞之间独特的相互作用以及特定的潜在免疫逃逸机制，以指导癌症患者的个性化免疫治疗选择。
癌症免役: 免疫系統 VS 癌細胞
在确定了负责抗原识别的T细胞受体（TCRs）后，1986年，科学家们发现了在活化T细胞上表达的分子CD28。 随后，人们发现T细胞的激活需要来自TCR和CD28的信号，此后CD28被命名为 “共刺激分子”。 Pierre Golstain的团队发现了一种与CD28结构相似的蛋白质；它被命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），并被假设为一种潜在的T细胞激活分子。 腫瘤免疫檢查點抑制劑是經由活化原先被腫瘤細胞抑制的T淋巴球，恢復免疫機制的正常運作來攻擊癌細胞的藥物，但如果免疫機制反應過度，則有可能引發炎症不良反應。
癌症免役: 癌症免疫治療副作用
由於它是根據每位患者自身的細胞來量身定做的，因此又被稱為「活體藥物」。 我們身體的免疫系統是日常保護著身體的防護系統，免受細菌、病毒、真菌等對身體的傷害。 3免疫系統甚至可以識別到身體內的變異細胞 (癌細胞) ，從而啟動身體的防衛機制，把不正常的細胞除掉。 3但可惜免疫系統未必能百份之百偵測得到所有變異細胞，形成癌症。
虽然CAR-T细胞可以被设计成增加其对低水平TAA的敏感性，但TAA的表达密度可能成为一种预测性的生物标志物。 虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。 因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。 在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。
CTLA-4 被發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的一千八百位病人，發現有百分之二十存活超過十年。 研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
癌症免役: 相关话题
北醫附醫副院長李冠德表示，在細胞治療中，CIK細胞（細胞激素誘導殺手細胞）是相當成熟的技術，也最常用於實體腫瘤的治療；它具備優秀的癌細胞毒殺能力，能啟動多種抗腫瘤機制，適合與化療藥物、標靶藥物或其他免疫療法併用。 癌細胞會抑制免疫細胞調控，使免疫細胞（T細胞）就像被點穴睡著，失去原有殺死癌細胞的功能，使癌細胞過度增長。 免疫療法目前最被廣泛討論的如免疫檢查點抑制劑，可阻止T細胞被點穴，重新喚醒並活化免疫系統，進而攻擊殺死癌細胞。 实验结果颇令人惊讶，带有免疫系统的小鼠，似乎在肿瘤预防上并没有什么效果。 癌症免役 研究人员们指出在抑癌基因发生突变后，即便小鼠具有免疫系统，癌细胞依旧会快速增长。
癌症免役: 癌症治療費用
部份患者於接受治療後，或會出現一些副作用如腸瀉、嘔吐及血糖不穩定等。 8另外，由於免疫治療會干擾到患者本身的免疫系統功能，所以患者的正常細胞和器官或會因此而受到自身免疫系統的攻擊，形成一些較嚴重的治療副作用，例如肺炎和結腸炎。 9因此，醫生會因應患者的身體狀況而為患者選擇合適的用藥劑量。 不过，使用检查点抗体（尤其是CTLA-4抗体）的患者常饱受免疫介导的不良反应困扰，这些副作用主要影响皮肤、胃肠道、肝脏与内分泌系统。 这可能是由于注入的抗体在血液中扩散，进而在大范围内激活了T细胞。
癌症免役: 健康小工具
然而，肿瘤免疫治疗的总体临床反应率仍有待提高，这就需要开发新的治疗方法和生物标志物。 从过去临床和基础研究的成功和失败中学习，对于未来研究的合理设计至关重要。 免疫療法被視為未來治癌的曙光，目前包括抗體藥物及細胞療法兩大趨勢，抗體藥物已發展10年，而細胞療法在台灣則剛起步。 國衛院癌症研究所副研究員級主治醫師、成功大學醫學院腫瘤科副教授張光裕指出，免疫療法費用相對昂貴，若使用抗體藥物可獲健保給付建議先使用，細胞療法必須多方面考慮，經濟負擔和藥效都是重點。 B7-H4由肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达，介导肿瘤的免疫逃逸。
尽管有缓解异常现象，但大多数癌症患者要么对免疫检查点封锁没有反应，要么会对这种治疗方式产生耐药性。 自2011年美國食品藥物管理局批准第一種免疫治療藥物治療癌症後，免疫治療往後數年的發展可謂一日千里，亦成為治療癌症的重要手段之一。 一般較為人熟悉的癌症治療方法，包括化療、放射治療、標靶治療等等，均針對癌細胞作出攻擊，惟過程中有可能傷及癌細胞以外的正常組織。 至於免疫治療，則透過激活或加强人體自身免疫系統辨認癌細胞的能力，令免疫系統能夠重新辨認和攻擊癌細胞；而且過程中對正常細胞的影響相對較少，因此副作用相對較輕微。