不过，尽管肺癌的免疫治疗不可避免会带来一些不良反应，但从总体上看，副作用还是比较轻微的，尤其是发生严重致死性副作用的概率非常低，可以说是放化疗更为安全的一种治疗手段。 免疫疗法副作用 这个副作用的发生率非常低，但一旦发生，后果非常严重。 跟其他副作用一样，心肌炎早期病人没有什么不舒服，等出现了胸闷、心慌、气急等症状，治疗起来就非常麻烦了。 我们要求病人每次治疗之前都做“心肌酶谱”的检查，一旦出现了心肌炎的早期表现，及时停药、及早使用激素治疗，有两例病人治疗效果还可以。 但是如果病人出现了心肌炎的症状，再进行治疗，往往效果不佳，文献报道，心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。 肝炎不严重时病人一般没什么不舒服，或者只有厌食、厌油等症状，主要表现还是肝功能化验时转氨酶的升高。
在本文中，我们将重点讨论和分析主动免疫疗法，以及CAR-T细胞疗法。 对于抗体靶向治疗，请参考几篇优秀的综述文章（Scott等，2012，Weiner，2015，Weiner等，2010），这里不再深入讨论。 被动免疫疗法利用现代技术的力量，可将免疫系统提升到更高水平——有时非常高的水平。 最著名的实例是用于乳腺癌的抗Her2/neu单克隆抗体（mAb），用于结肠直肠癌或头颈癌的抗EGFR mAb，以及用于B淋巴瘤的抗CD20 mAb等。
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我们也期待这一重磅研究能够顺利在人体中得到应用，为全球病患带来疗效更好、副作用更少的免疫疗法。 在副作用面前，患者们不得不终止癌症的治疗，或是通过类固醇药物来缓解症状。 免疫疗法副作用 而遇到类固醇药物都无法缓解副作用的患者，医生们的选择是一种叫做infliximab的药物，它能抑制TNF通路，从而缓解免疫反应。
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目前，已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等），都属于主动免疫治疗。 被动免疫治疗则作用于肿瘤细胞，被动性地将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的，但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应。 癌症免疫疗法正在经历重要转变：传统的免疫增强疗法根据免疫激活过程的常识来激活全身性免疫应答，新的免疫正常化疗法根据肿瘤诱导的免疫逃逸机制靶向肿瘤微环境，更有效且毒性更低。 抗PD疗法已经树立了一个例子，即可以在最小化免疫相关副作用的同时增加抗肿瘤效果。 我们的分析揭示了多种原则，这些原则对于抗PD治疗的成功至关重要。
中国临床肿瘤学会（CSCO）的专家组，最近也专门出台了相关指南，为临床实践提供指导。 免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫「免疫相关不良事件」（immune-relatedadverse events，缩写为 irAE）。 IrAE 刚刚开始被医学界认识，对于这些问题，大家经验都不太多，尤其是很多基层医生是刚刚开始接触，还需要学习和经验积累。 「是药三分毒」，PD-1 抑制剂这类免疫治疗也不例外，使用它的时候一定需要有经验的医生配合。 在不同癌种中，甲状腺炎与肺癌患者的生存期的关系最强。
免疫疗法副作用: 免疫疗法：定义、作用机制及当前的研究（至2019年7月）
不同种类的化疗药物，其特性与副作用均不相同，如果不熟知这些内容，就无法做到合理联用。 免疫细胞治疗通过强化患者体内的淋巴细胞等免疫细胞，从而提高免疫机能对癌的战斗力。 化疗药物中，有部分药物会暂时性减少或弱化患者的淋巴细胞，所以采集功能正常的免疫细胞时，需要选择化疗影响小的时间段。 这个是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后6-14周出现。 这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15%左右，PD-1抑制剂要好很多，发生率只有大约5%。
- 免疫联合化疗纳入了44项临床试验，51类治疗方案；有32类副作用纳入量化分析。
- 然而，在CTCs逃窜的路途中，是否有免疫细胞设立关卡拦截、CTCs又是如何逃脱的，尚有许多待解之处。
- 免疫疗法的副作用整体而言显著小于传统的化疗，也小于多靶点的靶向药物。
- 在这个背景下评估肿瘤特异性记忆形成的影响，总体生存率可能是比肿瘤缓解率更好的指标。
这就引出了癌症免疫正常化治疗的第二个重要原则：选择性地调节肿瘤微环境中的免疫力。 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。 人们所熟知的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）抑制了肿瘤细胞对免疫系统进攻者发送“退避（stand down）”的信号，这在很多癌症病种中都获得了令人赞叹的成功。
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这种策略的主要限制是：它需要肿瘤细胞外表面上能表达靶标蛋白，这限制了CAR-T细胞的特异性和应用的广泛性。 自杂交瘤技术发明以来，已经产生了许多针对肿瘤细胞的单抗，希望从中发现专一对付肿瘤的“魔法子弹”——但是，现在很清楚，很少有这种真正的肿瘤特异性细胞表面抗原。 免疫疗法副作用 在这方面，当肿瘤和非肿瘤组织共有靶抗原时，这种过继细胞疗法有效地清除肿瘤的同时也同样有效地清除正常细胞。
由於是免疫機制反應過度引發的炎症不良反應，曾罹患自體免疫性疾病如紅斑性狼瘡者，或曾罹患間質性肺部疾病者，有可能無法接受此類藥物的治療。 除了B7-H1之外，还有一系列分子通路可以在抗肿瘤免疫反应中引发免疫缺陷，这些分子也可以作为靶标用于恢复免疫反应的能力。 这些潜在的免疫缺陷机制和效应分子一旦得到鉴定和表征，就可能成为免疫正常化疗法的潜在靶标，应该能为那些在抗PD疗法中无效的患者提供替代方案。 免疫疗法副作用 “DTMI疗法是一种全新的肿瘤免疫疗法，对多类肿瘤都具有明确的杀伤效果，特别是针对临床棘手的癌性积液，不仅能有效地杀伤耐药性的肿瘤种子细胞，还可激活抗肿瘤巨噬细胞并招募大量中性粒细胞，最终使得癌性积液得到控制。 免疫治疗虽然不是一种全能的癌症治疗的方案，但是它的出现给癌症治疗这个领域指出了一条新的可以选择的道路。 并且免疫治疗确实是能够改善一些癌症的预后以及一些老治疗方案达不到的效果，因此还是值得肯定的。
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确保您了解辅助治疗可能对您的经济状况产生的影响以及治疗所产生的益处是否值得您的付出。 健康的人在辅助治疗期间副作用可能较轻，并更有可能从治疗中受益。 有严重健康问题的人在辅助治疗过程中可能更容易出现副作用，从治疗中受益的可能性更低。 如果您有心脏病或严重肺病等其他严重健康问题，那么采用辅助治疗可能无法帮助您实现健康目标。 例如，有一种靶向治疗可以阻断“人表皮生长因子受体 2”（HER2）这种蛋白质在女性乳腺癌患者体内的作用。
而研究发现，立体定向放疗（SBRT）与免疫治疗具有联合协同效应。 SBRT 可能改变人体微环境，激活更多抗原，刺激更多 T 细胞产生，增强免疫反应。 目前已有的研究数据表明，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，其在EGFR突变患者中整体治疗效果不佳，ALK突变患者治疗效果也不理想。
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幸而这种限制已经受到了挑战——使用单抗阻断B7-H1和PD-1相互作用（统称为抗PD疗法）在基础研究和临床上的新发现令人鼓舞（Chen和Han，2015）。 免疫疗法副作用 实际上，抗PD疗法是FDA批准的第一种免疫疗法，在癌症患者中显示出更高的客观肿瘤缓解率和较少的严重的治疗相关副作用，这说明可以在不增加毒性的情况下提高疗效。 通过比较使用FDA批准的IL-2，抗-CTLA-4和抗PD-1单克隆抗体作为治疗转移性黑色素瘤患者的单一药物的临床试验结果——客观缓解率和治疗相关副作用，可以了解这一成果（表1）。
- 从这一结果来看，可能在别的癌种的免疫治疗中，会是另外一些部位的不良反应最能预测治疗效果，可能也是与肿瘤组织学起源一致的部位。
- 不少病人反映用药之后有些皮肤瘙痒，或者原来就有的皮肤病加重了。
- 事实上，免疫药物做为抗癌药物历史上的第三次革命性突破（前两次是化疗药物和靶向药物），有很多让人欣喜的特点，一方面是一旦起效，疗效通常比较持续，甚至可能对晚期癌症实现临床治愈。
- 除了IFN，还有其他细胞因子和分子途径可以调节B7-H1的表达吗？
- 如果是这种情况，靶向疗法和抗PD疗法的组合看起来是合理的，预期至少会产生累加效应。
在抗PD治疗的基础和临床研究中，最有趣但尚未得以解释的现象是在肿瘤微环境中重置/重新编程抗肿瘤免疫的能力。 在使用抗PD治疗的1期临床试验期间，一些患者经过单剂量的抗PD治疗就显示出客观肿瘤缩减（Gainor等，2016）。 免疫疗法副作用 近期的临床试验显示：将检查点抑制剂与其它药物结合可产生令人赞叹的结果，对检点抑制剂单药没有反应的癌症病种尤甚。
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然而，在肿瘤微环境中，各种肿瘤逃逸机制可能损害抗原特异性应答，这或许可以解释为何单独使用这些疗法在临床中观察到的客观缓解率低下。 在这些观察结果的背景下，如果B7-H1/PD-1途径是主要的免疫抑制机制之一，那么将局域疗法与与抗PD疗法结合，以中和肿瘤微环境中产生的免疫抑制机制，似乎是合理可行的。 但是，这种组合也可能偏离预期方向：由于抗PD治疗可能使T细胞主要对病毒抗原而不是肿瘤抗原而导致结果偏离（Martínez-Usatorre等，2018，Chen等，2018）。 另一方面，局域疗法已显示出作为增加T细胞渗透到肿瘤中的有效方法。 最近发表的一些令人期待的结果，表明局部病毒疗法作为增加肿瘤内T细胞渗透的方法，与抗PD疗法具协同作用（Ribas等，2017）。