对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。 虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。 总之，按本发明的原理，本技术欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本技术中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。 按附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。 使用安东帕mcr92分别对实施例1、对比例1和对比例2克立硼罗软膏进行检测，模拟软膏涂抹时的触变情况，检测条件见表9。
- 使用安东帕mcr92分别对实施例1、对比例1和对比例2克立硼罗软膏进行检测，模拟软膏涂抹时的触变情况，检测条件见表9。
- 如图8所示，所制得成品有较大液滴，液滴粒径大都在17μm以上，最大可达30μm。
- 婴儿期皮损大多在2岁以内起病，患儿将出现皮损和剧烈的瘙痒，严重影响其睡眠和生长发育；随着病情进展，还容易伴发哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，给患者和其家庭带来持续不断的困扰。
目前国内已经批准多款直接抗病毒的丙肝药物，包括吉利德的索华迪、丙通沙、夏帆宁；百时美施贵宝的百立泽、速维普；艾伯维的艾诺全、维建乐、易奇瑞；杨森制药的奥莱森、默沙东的择必达、凯茵科技的凯力维等。 有一篇临床荟萃研究表明，研究表明，克立硼罗治疗2岁及以上轻中度AD患儿疗效优于吡美莫司，与他克莫司相当。 纳入的患者是特应性皮肤轻中度患者，需要ISGA（研究者静态全球评分）评分为2、3，皮损面积大于5%体表面积的（皮疹面积需要大于5个手掌大小）。 于是15年来横空出世的克立硼罗，一下子成了“全村的希望”，医生和家长们渴求能有一款安全、有效、能长期使用的外用药物实在是太久了。
克立硼罗: 中国特应性皮炎新药！辉瑞舒坦明(克立硼罗)：非激素外用PDE4抑制剂，获国家药监局批准！
2016年，两项Ⅲ期临床实验研究带来了非常振奋人心的消息，克立硼罗，磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂的外用药膏，用于2岁以上的特应性皮炎患者（儿童及成人），取得了不错的临床效果。 特应性皮炎，尤其是轻中度特应性皮炎治疗，主要以外用药物为主，有大家都不陌生的糖皮质激素，以及钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司/吡美莫司乳膏），以及上市价格640元一支（30g），号称湿疹药中的“爱马仕”：克立硼罗（磷酸二酯酶-4抑制剂）。 克立硼罗是一种磷酸二酯酶4抑制剂，主要作用于引起炎症的磷酸二酯酶 4B (PDE-4B)。 对 PDE-4B 克立硼罗 的抑制可以抑制肿瘤坏死因子 克立硼罗 α (TNFα)、白细胞介素12 (IL-12)、白细胞介素23 (IL-23)及其他细胞因子的释放，而后者被认为与免疫反应和炎症有关。
值得一提的是，今年6月，赛诺菲公司达必妥（英文名：Dupixent，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）在中国获得批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。 今年2月，《中国特应性皮炎治疗指南（2020）》发布，将尚未上市的达必妥列入推荐，以期待这一新药能够填补目前药物无法满足的需求。 得益于NMPA相关政策的推动，舒坦明通过快速审批通道进入中国，该药的批准标志着一个重要的里程碑，将填补中国儿童特应性皮炎未被满足的治疗需求，为广大的中国特应性皮炎患者尤其是2岁及以上的儿童患者提供了缓解症状的机会。 由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应相比较，且不一定反映实际应用中的不良反应率。 体外研究表明，在临床使用条件下，预计克立硼罗及其代谢物1和2与P-糖蛋白以及有机阴离子或阳离子转运蛋白之间，不产生临床显著的药物间相互作用。 预计克立硼罗与代谢物1不抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；预计治疗浓度下代谢物2抑制BCRP。
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但若换成其他软膏基质如羊毛脂、聚乙二醇类等，其具有吸湿性，很难避免水分原料的化学稳定性的影响。 本发明采用通过优化流动相组分、流动相流速、色谱柱柱温及进样体积等参数，提高了色谱峰的响应与对称性。 解决了克立硼罗及其合成中间体的分离检测问题，从而确保了克立硼罗原料或制剂的质量可控性。 3、本发明采用通过优化流动相组分、流动相流速、色谱柱柱温及进样体积等参数，提高了色谱峰的响应与对称性。 百度学术集成海量学术资源，融合人工智能、深度学习、大数据分析等技术，为科研工作者提供全面快捷的学术服务。
异常问题：商品促销信息以商品详情页“促销”栏中的信息为准；商品的具体售价以订单结算页价格为准；如您发现活动商品售价或促销信息有异常，建议购买前先联系销售商咨询。 克立硼罗 注：本站商品信息均来自于合作方，其真实性、准确性和合法性由信息拥有者（合作方）负责。 京东上的所有商品信息、客户评价、商品咨询、网友讨论等内容，是京东重要的经营资源，未经许可，禁止非法转载使用。 注：因厂家会在没有任何提前通知的情况下更改产品包装、产地或者一些附件，本司不能确保客户收到的货物与商城图片、产地、附件说明完全一致。 正品行货 京东商城向您保证所售商品均为正品行货，京东自营商品开具机打发票或电子发票。 本发明根据原料性质进一步优化了制备工艺，在保证均质的前提下液滴能够稳定保持分散后的粒径和均匀分布，从而保证软膏的物理稳定性。
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在我国，AD 患病率近 10 余年来增长迅速，呈现出年龄越小发病率越高的特点，1-7 岁年龄段儿童 AD 患病率为 12.9%，1 岁以下婴幼儿 AD 患病率高达 30.48% 。 4.主要由于Crisaborole销售业绩非常惨淡，辉瑞2019年Q4约有27亿美元的资产减值损失。 以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正），仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。 每克EUCRISA含有20mg的克立硼罗；软膏中其他成分包括：白凡士林、丙二醇、单甘油酯和双甘油酯、石蜡、丁基羟基甲苯和依地酸钙二钠。 【药盾公益】以中国非处方药物协会、中国药学会，中华医学会等共同发起和成立的公益性组织——PSM药盾公益（公众号：PSMChina），广汇资源，凝聚力量，促进公众用药安全。
Tam等人 对一名AD合并白癜风患者进行了克立硼罗实验性治疗，每日2次使用克立硼罗，10个月后患者白癜风原有色素脱失斑开始出现明显的复色。 22个月后，可以观察到手背侧色素明显增加，进行性脱色斑块也得到了控制。 既往研究显示，炎症反应与PDE活性升高密切相关 。
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曾有患者在接受舒坦明治疗后出现过敏反应，包括接触性荨麻疹。 如果出现过敏反应的体征和症状，应立即停用舒坦明并进行适当的治疗。 本实施例白凡士林购自天津市宏发双盛白凡士林有限公司，经鉴定，各质量检测结果符合《中国药典2020年版四部》中的各项规定，具体检测结果如表5所示。 本实施例白凡士林购自天津市宏发双盛白凡士林有限公司，经鉴定，各质量检测结果符合《中国药典2020年版四部》中的各项规定，具体检测结果如表1所示。 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。 为了解决这一问题，本发明的目的是提供一种克立硼罗软膏及其制备方法，该克立硼罗软膏采用特定的稳定性质的白凡士林，以保证软膏的物理稳定性及化学稳定性。
- 坏死性黄色肉芽肿，是一种罕见的累及皮肤和皮肤外组织的非朗格汉斯组织细胞增生症。
- 对于轻度特应性皮炎或者是中度特异性皮炎都有非常好的效果，在涂抹之后可以消除皮肤上的细菌和炎症，还能促进皮肤黏膜修复，对于皮肤受到感染后引起的局部发红、疼痛、脱皮、皮肤有灼热感等都有非常好的效果。
- 建议患者应注意保持皮肤的清洁及干燥度，同时尽量穿较为宽松的衣物。
- 代谢物2不抑制UGT1A4、1A6、2B7和2B15。
- 在大鼠生育力和早期胚胎发育性试验中，经口给予克立硼罗达600mg/kg/天(以AUC计,约为临床最大推荐剂量的13倍)，未见对雌、雄大鼠生有力的影响。
克立硼罗的主要作用机制为通过抑制PDE-4，从而增加细胞内环磷酸腺苷水平 ，cAMP随后活化蛋白激酶A ，从而激活cAMP-PKA通路。 PKA的活化抑制了NFAT、NF-κB、CREB、Rap1及Csk等炎症因子的产生通路，从而抑制了炎症细胞因子合成 ，继而对炎症性皮肤病起到治疗作用。 该药物是美国生物医药公司Anacor开发，辉瑞于2016年5月斥资52亿美元收购该公司获得此药物，同年12月，克立硼罗获得FDA批准上市，成为10年来首个获批上市的特应性皮炎处方药，也是首个抑制皮肤PDE4的非甾体外用药物。 2019年，Eucrisa销售额为1.38亿美元。
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基于此种阻断作用，克立硼罗有望缓解炎症反应，从而舒缓特应性皮炎的症状。 【注意事项】过敏反应：曾有患者在接受舒坦明治疗后出现过敏反应，包括接触性寻麻疹。 当给药部位或远处出现严重瘙痒、肿胀和红斑时，应怀疑过敏。 如果出现过敏反应的体征和症状，应立即停用舒坦明并进行适当的治疗。 曾有患者在接受舒坦明治疗后出现过敏反应，包括接触性荨麻疹。
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。 以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。 但白凡士林为矿酯混合物，其成分复杂，对于不稳定的原料来说，化学稳定性有风险；另其性状性质也参差不齐，使用此辅料很难做出稳定的产品。
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使用人肝微粒体进行的体外研究表明，在临床使用条件下，预计克立珊罗和代谢物1不抑制细胞色素P4501A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。 在33例2至17岁患有轻度至中度特应性皮炎且累及BSA（平均值±标准差（SD））为49%±20%（范围为27%至92%）的儿童受试者中，研究了舒坦明软膏的PK。 在该研究中，给受试者涂抹约3 mg/cm2的舒坦明软膏（剂量范围为每次施用约6 g至30 g），每日2次，连续8天。 使用人肝微粒体进行的体外研究表明，在临床使用条件下，预计克立硼罗和代谢物1不抑制细胞色素P450（CYP）1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。 部分患者可能个人体质原因，用药期间可能会出现荨麻疹、瘙痒或发红等过敏反应，这时要立即停止用药，并遵医嘱使用其他药物替代治疗。
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如果出现过敏反应的体征和症状，应马上停药并进行适当的治疗。 适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。 特应性皮炎是众多类型湿疹中最常见的，并且通常在儿童期开始发作，可以持续至成年。 特应性皮炎的致病原因是遗传、免疫和环境因素的组合。
在一项对SD大鼠的口服致癌性研究中，每日给大鼠服用30、100和300 mg/kg的克立硼罗，进而发现服用克立硼罗的300 mg/kg/d雌性大鼠中与药物相关的宫颈或阴道内良性颗粒细胞肿瘤的发生率增加，但这一发现的临床意义尚不清楚。 由于苏州晶云在原研企业辉瑞之前几个月提交了克立硼罗的药用晶型专利，极大可能的导致辉瑞原研的晶型专利涉及的相同晶型由于缺乏新颖性而不被授权，而苏州晶云的专利更大概率的会获得授权。 2018年苏州晶云与辉瑞子公司Anacor达成协议，将其持有的克立硼罗专利转让给Anacor，价格为400万美元，成为苏州晶云成立以后最大的一项单笔收入。 而苏州晶云为研发克立硼罗晶型投入的费用仅为22万元人民币，可以说回报巨大。 专利布局是专利战略思想的体现和延伸，是一个为达到某种战略目标而有意识、有目的的专利组合过程。
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因为湿疹病人的皮肤可能非常干燥，保持良好的皮肤护理是很重要的。 创新药企业在进行专利布局时需要将专利进行合理的布局以最大限度的保护创新药物。 例如对于市场前景好的国家地区专利最好进入，进入哪些国家地区需要以发展的长远的眼光去看，艾拉莫德的失误就是例证。 主要为用药初期发生的局部瘙痒、刺痛或灼烧感，通常发生于用药后5 分钟，可持续1小时，但强度和持续时间可随症状改善而减弱或消失。
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PDE-4介导环磷酸腺苷（cAMP）向单磷酸腺苷（AMP）的转化，从而降低细胞内cAMP水平。 因此抑制PDE -4可导致细胞内环腺苷酸单磷酸水平升高。 在正常生理学中，T细胞及其他免疫细胞中的高水平cAMP可抑制炎症介质的产生，因此抑制PDE-4可降低促炎性细胞因子的释放。
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克立硼罗最大的优点就在于，它是一种小分子的非激素类药物，可以做到治疗效果和舒适度二合一，甚至对有些患者来说几乎没有副作用。 可以说克立硼罗的上市填补了中国儿童和成人特应性皮炎的治疗需求，打破了10多年来外用非激素抗炎领域无新产品的现状，具有划时代的意义。 1.2016年5月，辉瑞以52亿美元巨资收购Anacor，旨在获得其非甾抗炎PDE4（磷酸二酯酶4）抑制剂新药Crisaborole（克立硼罗，商品名Eucrisa）。 2016年12月14日，美国FDA批准2%克立硼罗乳膏用于两岁以上患者中治疗轻度至中度特应性皮炎（ Atopic Dermatitis）（或称为湿疹，eczema）。 2016年，舒坦明获得美国食品药品管理局（FDA）批准，适用于治疗2岁及以上患者的轻中度特应性皮炎，该产品在美国的商品名为EUCRISA，北美以外地区商品名为STAQUIS。 2020年，美国FDA批准将其适应症扩展为3月龄及以上的儿童和成人轻度至中度特应性皮炎的局部治疗。
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磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂作为一个新药，其实口服剂型已经用于中重度斑块型银屑病及银屑病性关节炎，主要的副作用就是胃肠道不适，没有其他特别的污点。 方舟健客致力于为人们提供更便捷、安全、低价的在线购药服务。 目前，方舟健客已与国内多家大型药品生产厂商建立了战略合作关系，主要经营药品、保健品、减肥护肤品、母婴用品、成人安全用品等数万种产品。 药厂直供确保药品100%正品，严格管理的采购渠道，药品均可在药监局网站查验。 减少中间环节、店面租金的直接采购，让用户在方舟健客购药至少省30%。
在特应性皮炎中，皮肤发展成红色、鳞状和结皮状隆起，往往非常瘙痒；患者刮伤患部时可导致皮肤肿胀、开裂、渗流透明液体；最终，病人皮肤会粗化和增厚。 克立硼罗（商品名为Eucrisa）是辉瑞旗下一款非甾体局部PDE4抑制剂，即是一种含硼的小分子抗炎药。 SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。 SGLT-2抑制剂已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而降低血糖，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
克立硼罗: 生物活性
克立硼罗软膏的主要成分是克立硼罗，在这个过程中还会添加适量的单甘油酯和双甘油酯以及白凡士林等，是按照一定比例来进行调配。 7.2020年2月10日，CDE受理承办公示了辉瑞提交的克立硼罗软膏上市申请（受理号：JXHS ）。 此前，Crisaborole（克立硼罗)被CDE纳入2019年5月发布的第二批临床急需境外新药名单。中国商品名为舒坦明。 EUCRISA的安全性和有效性已在3个月及以上的儿童患者中得到证实，可用于治疗轻度至中度特应性皮炎。
克立硼罗: 药物专利布局失误的损失——以艾拉莫德和克立硼罗为例
在两项双盲、赋形剂对照临床试验（试验1和试验2）中，1012名2至79岁患有轻度至中度特应性皮炎的受试者接受舒坦明治疗，每天两次，为期四周，≥1％接受舒坦明治疗的受试者报告的不良反应列于表1中。 但克立硼罗软膏有一定刺激性，使用时可能使局部皮肤出现烧灼、疼痛等不良反应，也可能出现过敏反应，导致用药部位出现严重瘙痒、红肿等现象，此时应立即停药并用清水对局部进行冲洗就医处理。 用药期间应尽量避免进食刺激性强以及易过敏食物，如辣椒、海鲜类食物，且需要避免饮酒，以免不利于疾病的治疗甚至导致疾病加重。 克立硼罗 体外研究表明，克立硼罗与代谢物1并未抑制尿苷二磷酸（UDP）葡糖醛酸基转移酶（UGT）1A1、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15的活性。 代谢物2不抑制UGT1A4、1A6、2B7和2B15。
克立硼罗: 舒坦明
将处理我的注册信息并确保按照《辉瑞医学信息网站隐私政策》要求的同等程度保护我的个人信息。 基于第8天和第1天之间AUC0-12的比值，代谢物1和2的平均蓄积因子分别为1.7和6.3。 主要代谢物5-（4-氰基苯氧基）-2-羟基苄醇（代谢物1）通过水解形成；该代谢物进一步代谢为下游代谢物，其中通过氧化形成的5-（4-氰基苯氧基）2-羟基苯甲酸（代谢物2）也是主要代谢物。 妊娠兔于器官生成期经口给予克立硼罗达100mg/kg/天（以AUC计，约为MRHD的2倍），未见对胎仔的不良影响。 通过药品名和关键词查询相关药品的说明书、药品问答和用药指南等信息。 内容经过严格的内部医学审查，并定期更新以反映最新信息。
虽然有大量的针对细胞、炎症因子、通路的各种基础研究、体外研究、动物实验，但能肩负“有效”、“安全”，并通过层层的实验验证的屈指可数。 他克莫司和吡美莫司乳膏也是AD的外用药物，目前也没有证据表明他们有不轨之心。 克立硼罗 在克立硼罗出现之前，对于比较顽固的AD，采取外用激素控制症状，使用他克莫司/吡美莫司乳膏来维持疗效是皮肤科医生很常用的手段。