截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov显示，TIL细胞的临床研究共93项。 主要招募宫颈癌、转移黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、胆管癌等实体瘤患者。 处于中国临床一线的专家们对免疫细胞治疗（不含基因修饰的细胞疗法）临床研究现状和未来5年发展做了概述，和大家分享！ 免疫细胞经体外激活扩增修饰后回输体内，不仅直接杀伤肿瘤细胞而且激发机体的抗肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发和转移的目的，实现延长患者生存期、提高患者生活质量等多重目标。
与T细胞不同，NK细胞以MHC不受限制的方式识别靶点，这些细胞对肿瘤细胞表现出很强的细胞毒活性，而不需要事先的致敏或免疫，并产生大量的细胞因子，导致随后的过继免疫系统的激活。 NK细胞占单个核外周血细胞的5%～20%，在表型上通过CD16或CD56的存在以及CD3和CD19的缺失来定义。 DC是已知功能最强的专业抗原提呈细胞，具有激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的能力。 DC按功能分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC在外来抗原刺激后，其表面标志物发生改变，形成成熟的DC。 成熟DC抗原提呈能力和启动免疫应答能力增强，分泌的因子刺激T淋巴细胞发挥免疫效应。
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循环T细胞免疫组库的早期多样性与疗效和毒副作用均有关 （Oh et al., 2017）；大量CD8+T细胞的早期克隆扩增也与此有关 （Subudhi et al., 2016）。 联合治疗后早期外周血CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关 （Das et al., 2018）。 局部区域转移性黑色素瘤患者基线时血液中IL-17水平升高 （Tarhini et al., 2015） 及转移性黑色素瘤患者经伊匹木单抗（CTLA-4抗体）治疗后IL-6水平升高也与irAEs相关 （Valpione et al., 2018）。 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。 目前正在寻找合适的预测irAEs的生物标记物，包括与拥有发生低级别和高级别毒副作用的患者以及适当的对照组（健康个体以及接受ICB治疗但未发生irAEs的患者）的多国大型数据库的合作 （Hoefsmit et al., 2019; Jing et al., 2020）。 疫苗已被用作增强抗肿瘤免疫应答的方法之一，并已在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的结果，其能引发肿瘤内T细胞浸润和增强抗肿瘤免疫反应（Carreno et al., 2015; Ott et al., 2017）。
嵌合抗原受体（CAR）能修饰T细胞，搞出大获成功的CAR-T疗法，那也可以把NK细胞“CAR一下”，让NK细胞能够识别癌细胞表面抗原，而且与CAR有关的抗原非依赖性信号（tonic signaling），也可能更好地激活NK细胞的抗肿瘤活性。 而从功能上看，NK细胞具有免疫调节、免疫监视乃至免疫记忆等多重功能，其中最突出的就是它们强大的杀伤力，NK细胞能通过释放溶细胞颗粒、细胞毒性细胞因子、激活抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）等方式来杀伤目标细胞。 CTLA-4抑制获批上市，标志着新一代免疫治疗药物的兴起；PD-1横空出世，彻底引爆了抗癌圈。 以PD-1为代表的免疫治疗，使晚期非小细胞肺癌患者不到5%五年生存率一下子提高到16%，令人惊艳的临床数据越来越多，免疫治疗因此被誉称为“抗癌神药”。 CAR-T疗法主要涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备，但是多数企业没有成熟的工艺及质量研究平台，载体的供应成为制造环节的关键挑战。 病毒载体具有高度多样性和复杂性，需要数年才能构建相关的专业知识体系，而且规模化制造非常耗时，这可能是细胞免疫疗法产品规模化快速供应的瓶颈。
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尽管每年有新增癌症病例数，但总体癌症的发病率和死亡率是在走下坡路。 耐药性是靶向治疗一大难关，由于肿瘤的异质性和进化，靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性，需要换药，长期存活或治愈的患者有，但是很少。 而这次疫情中提出让大部分人通过感染，获得“群体免疫”的方法，对老年和免疫力差的群体可能带来生命危险，是危险且不公平的。 群体免疫（Herd immunity）又叫做社区免疫，指当一个群体中有足够多的人，对疾病的病原体产生免疫后，使得其他没有免疫力的个体受到保护不被感染。 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。 其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。
Emactuzumab是一种抗CSF-1R的同类最佳治疗性抗体，旨在靶向和耗尽肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）（详见下图4）。 它在患者中显示出良好的安全性，对弥漫性腱鞘巨细胞肿瘤(“TGCT”)也有很好的疗效，也被称为色素绒毛结节性滑膜炎(“PVNS”)，这是一种罕见的疾病，其特征是关节和腱鞘滑膜组织中的巨噬细胞增殖。 高水平CSF-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和许多其他类型的癌症（腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的局部浸润性软组织肿瘤）中被报道。
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肿瘤细胞表面的PD-L1能够与免疫细胞表面的PD-1相结合，以维护免疫抑制环境。 PD-L1能调节T细胞功能，肿瘤通过上调PD-L1表达来抑制T细胞的活化。 此外，PD-L1还能抑制依赖FAS与干扰素的细胞凋亡过程，从而保护肿瘤细胞免受由T细胞生成的细胞毒分子的杀伤。 能够与PD-1或PD-L1结合的抗体可用于阻断它们的相互作用，以使T细胞发挥功能、攻击肿瘤。 细胞免疫治疗 免疫检查点在免疫治疗中是核心，因为其能够影响免疫系统的功能，它可以是刺激性或抑制性的。
- 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and Mellman, 2017）。
- 干扰素（IFN）通过Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活因子（STAT）通路发出信号，在肿瘤免疫中起着重要作用。
- 该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。
- ③ 第三代CAR-T在第二代的基础上再增加一个共刺激域，改造的T细胞具有更好的效应功能和体内存活时间。
- 细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。
与PD-1抑制剂相比，基线TILs的存在并不能预测对抗CTLA-4抗体的应答，这可能是因为抗CTLA-4抗体的作用机制不同（Huang et 细胞免疫治疗 细胞免疫治疗 al., 2011）。 然而，在接受CTLA-4治疗后早期TILs的水平可以在黑色素瘤患者中预测有效应答（Chen et al., 2016）。 因此，对于CTLA-4抑制剂来说，治疗后早期的组织活检可能发现重要的生物标志物。
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NK细胞是人体先天免疫系统的一部分，传统分类方法基于两种表面蛋白，将NK细胞分为两个主要亚群，即CD56dimCD16+（具有细胞毒性的效应细胞）和CD56brightCD16low/–（发挥免疫调节功能、产生细胞因子）两大类。 驱动基因的研究带来一个很大的变化，那就是颠覆了过去对停药标准的认识。 肿瘤的增大并不意味产生耐药，只有当病人出现了相关的临床症状，才认为没有临床获益。 停药观念的转变，大大延长了用药时间，让更多的病人能够得到更大的获益。 目前肺癌已找到8个驱动基因，包括EGFR基因、ALK基因、ROSI基因、BRAF基因、cMET基因、RET基因、KRAS基因、NTRK基因，可以引起8种不同的肺癌。 这几种肺癌，通过药物治疗有效率可达70%以上，很多患者的生存时间超过三年。
接近25%的黑色素瘤患者在接受ICB治疗后出现新的自身免疫抗体。 然而，即使同一靶点受到影响，在自身免疫性疾病中观察到的典型抗体并不总是出现在irAEs中（de Moel et al., 2019; Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。 支持这一观点的是，CTLA-4的单倍剂量不足，以及CTLA-4和PD-1/PD-L1的多态性与一些自身免疫性疾病相关（Lo et al., 2016）。
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全基因组测序发现，该患者肿瘤性T细胞中存在PRKCQ基因的显著扩增。 PRKCQ编码PKCθ，既往研究证实PKCθ在TCR/NF-kB通路中发挥关键作用，PKCθ在第538位苏氨酸的磷酸化是其活化的标志。 细胞免疫治疗 该研究分析发现PRKCQ扩增导致PKCθ和p-PKCθ（T538）在恶性T细胞上高表达，导致TCR信号通路的致癌性激活。
此外，遗传和表观遗传缺陷可诱导肿瘤细胞免疫逃逸的一些机制，进一步影响对ICB的应答。 例如，无论TMB如何，导致抗原呈递缺陷的遗传和表观遗传异常可促进对ICB的原发性和获得性耐药（Snahnicanova et al., 2020; Sucker et al., 2014）。 细胞免疫疗法，也称为过继细胞疗法，也是免疫治疗的一种，细胞免疫治疗是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，或增加靶向性杀伤功能，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。 全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡。
细胞免疫治疗: 健康要闻
在1年和2年的随访中，MRI扫描显示，19/27的患者（70%）和9/14的患者（64%）在这些时间点仍有反应，这表明emactuzumab的反应持续时间较长。 在一项1/2期临床研究AGAVE-201中，在两个选择用于进一步研究的剂量下观察到了68%的ORR，通过Lee 症状量表，53%的患者报告其症状有临床意义的改善，43%的患者在数据截止时继续治疗（详见下图3）。 最新结果表明，在40名入组的患者中，支持监管批准的终点ORR为82%，58%的患者使用Lee症状量表报告了cGVHD相关症状的显著改善。 受体及其作用可被设计成阻断CSF-1R酪氨酸激酶活性的小分子或设计成靶向CSF-1R的人单克隆抗体阻断，均可阻止配体CSF-1和IL-34与受体结合，从而抑制TAMs接收CSF-1信号，从而降低TAM的增殖、分化、存活，缓解TAMs在肿瘤中的作用。 在动物模型中，序贯驱动的CAR-T细胞机器人在可编程磁场引导下实现了长距离肿瘤靶向；随后，通过超声驱动CAR-T细胞迁移到肿瘤深层组织，显著增强了外源CD8+ CAR-T细胞的肿瘤深度浸润与富积。 同时，anti-CD3/CD28免疫磁珠能有效刺激瘤内浸润CAR-T细胞的原位增殖和活化，显著提高其抗肿瘤效应并成功抑制肿瘤的生长。
然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 细胞免疫治疗 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。 肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂治疗是否有效的主要决定因素之一（图2）。
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它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。 值得一提的是，在近日召开的2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。 学者们将利用这种整合方式得到的 CAR-T 细胞（AAVS1-19bbz）与传统的慢病毒方式产生的 CAR-T 细胞（LV-19bbz）进行对比，发现二者响应肿瘤细胞刺激后的增殖能力并无差异，且都能在体内或体外实验中有效根除肿瘤细胞。 这些结果表明利用这种非病毒的方法来生产 CAR-T 细胞是可行的。 全球免疫细胞治疗类药物中已完成预注册的药物为韩国YooYoung Pharmaceuticals公司申请的新药YYB-103（靶向白细胞介素13受体α2( IL13Rα2) 的CAR-T疗法）。 除了以上这些被研究的热点分子外，在过去的十年，一些新的免疫检查点分子也已进入研究视野（图1），其作用机制及作为治疗靶标的潜力在一定程度上得到了验证。
- ⑤ 第五代CAR-T则是以基因编辑技术为基础，设计出了可以避免人体发生免疫排斥反应的基因，并且可以在体外制备异体T细胞，可根据实验和临床的进展随时提供给患者。
- 细胞免疫疗法是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。
- CRS现更多用于各类免疫治疗诱发的细胞因子过度释放引起的综合征。
- 肿瘤微环境中高的血管生成率以及由此产生的异常血管系统和肿瘤内的高间质压力（Folkman，1971）可损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的渗透（Fukumura et al., 2018）。
- 学者们将利用这种整合方式得到的 CAR-T 细胞（AAVS1-19bbz）与传统的慢病毒方式产生的 CAR-T 细胞（LV-19bbz）进行对比，发现二者响应肿瘤细胞刺激后的增殖能力并无差异，且都能在体内或体外实验中有效根除肿瘤细胞。
虽然基于γδT细胞的免疫疗法有值得开发的优势，但仍有一些障碍需要克服。 免疫治疗可能会引起明显的不良反应，如活化的γδT细胞产生的促炎细胞因子，会引起严重的不良反应，γδT细胞免疫治疗的临床疗效有待进一步评估。 将新出现的治疗方法与现有的治疗方法相结合，可以最大限度地减少未来免疫重建的潜在副作用。
细胞免疫治疗: 一种新的放射基因组学生物标志物，用于预测非小细胞肺癌中程序性细胞死亡-1通路抑制的治疗反应和肺毒性
比如，激活OX40和CD137，二者均为肿瘤坏死因子（TNF）超家族共刺激受体，能导致T细胞活化、增殖和存活；单独靶向或抑制OX40或CD137的单克隆抗体不但疗效不佳，而且可能促进肝脏毒性。 然而，OX40和CD137的双特异性抗体可促进FcRg交联非依赖性抗肿瘤活性，并可更多地限制肝损伤；目前正在开展运用双特异性抗体的临床试验 （Gaspar et al., 2020）。 目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。
细胞免疫治疗: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
公司愿景是为中国市场开发创新的细胞疗法，以改变中国患者的癌症治疗方式。 该公司已经建立了一个全面和分化的细胞治疗管道，涵盖血液肿瘤和实体瘤。 CAR-T疗法是在工程化受体的引导下，识别并杀死表面带有抗原的癌细胞的疗法，目前全球获FDA批准上市的CAR-T产品有5款，其中2021年新获批2款产品。 我国尚未有CAR-T产品获批上市，进展最快的两款产品已申报上市，对标海外产品的成长轨迹，前景广阔。
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虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素众多 （Hoefsmit et al., 2019），但对irAEs的遗传易感性定义仍不太明确。 某些HLA类型与各种irAEs的发展有关，这些关联似乎具有疾病特异性 （Cappelli et al., 2019; Hasan Ali et al., 2019）。 为确定irAEs 风险患者，目前仍在进行多基因风险评分的相关研究，并需要对不同治疗方式和恶性肿瘤类型进行大规模关联研究 （Hoefsmit et al., 2019）。 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。 2008年Zitvogel等人阐述了化疗和放疗的免疫调节效应（Zitvogel et al., 2008），其已成为联合治疗策略中提高对ICB应答的基础，目前正在多个临床试验中进行评估。
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尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。 DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan et al., 2016）。