许多常用的细胞毒性药物，如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类，可以靶向增殖细胞的细胞周期进程，并诱导细胞凋亡。 肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。 您的身体通过制造控制免疫系统细胞活动的蛋白质使免疫系统不会过度活跃。
单克隆抗体可以干扰这一过程，使免疫系统细胞可以不受控制地攻击癌细胞。 某些单克隆抗体药物阻止蛋白质与细胞的相互作用，而新血管的发育必须借助这种相互作用。 癌细胞可能会伪装隐藏自己，或者释放阻止免疫系统细胞正常工作的信号。 铁是芬顿反应不可或缺的元素，芬顿反应产生自由基并介导脂质过氧化。 此外，铁是激活含铁酶LOX和POR所必需的，这两种酶负责氧化膜PUFA。
癌症免疫治疗: 免疫治疗可以治好癌症吗？
值得振奋的是，日本研究人员采用国际上热门的ＷＴ1抗原肽专利技术，可适用大部分实体肿瘤的治疗。 这项树突细胞治疗技术目前正在日本进行医保临床试验，一旦进入医保，将正式在日本各大医院进行临床应用。 研究者Zheng说道，骨髓细胞的一个主要组分—中性粒细胞（免疫细胞抵御感染时所产生）或能被胰腺癌细胞拦截从而抑制机体的T细胞激活。
溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。 这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。 溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。
癌症免疫治疗: 肿瘤内酸度维持T细胞干性，影响肿瘤免疫治疗
然而，肿瘤细胞表面完全没有PD-L1的表达，就无法使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗吗？ 临床上仍有10%左右的患者，即使没有PD-L1的表达也对该疗法存在疗效。 癌症免疫治疗 周鹏辉教授介绍道，这是因为在TEM中，肿瘤完全压制了T细胞的免疫反应，因此不需要PD-L1的表达，然而，我们使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗也可进一步增强T细胞的效应能力，起到抗肿瘤的功效。 这些都是行之有效的治疗的方案，也是现在一线最常使用的方法，他们的效果无一例外都是直接针对癌细胞肿瘤，将癌细胞进行外力介入，人工清除。
免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and Mellman, 2017）。 随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，先天性和适应性免疫系统的一些组分导致肿瘤免疫逃逸，不可避免地对检查点抑制剂产生耐药。 虽然这些研究均强调了肿瘤信号通路相关突变与ICB耐药有关，但需注意，肿瘤细胞的信号通路极其复杂，存在重叠和相反的通路。 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞同基质细胞和免疫细胞之间的持续串扰进一步增加了信号的复杂性。
癌症免疫治疗: 癌症免疫疗法
包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。 肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。 此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。
- 由于上述治疗方法的毒副作用在脑组织中普遍存在，PD-1抑制剂免疫治疗为更有效地治疗BRM患者提供了一种新的途径。
- 其它与癌症相关的治疗方法（如化疗药物、抗血管生成药物和放疗）可以被认为是暴露组的一部分。
- 免疫藥物也常搭配化學治療使用，對於部分病人反應非常好，腫瘤大幅縮小，甚至少數個案腫瘤完全消失。
- ACSL4能够催化长链多不饱和脂肪酸与辅酶A（CoA）的连接，LPCAT3促进这些产物的酯化和并入膜磷脂。
- 我们不会在这里讨论所有正在进行的组合方法，因为它超出了我们的观点范围，但我们将提到一些需要考虑的例子。
- 免疫治疗主要包括肿瘤疫苗治疗、溶瘤病毒治疗、树突状细胞免疫疗法（DC疗法）、过继细胞疗法、抗体-药物偶联物（ADC）和免疫检查点抑制剂。
平均随访了17.2个月后，中位无病生存期（DFS）和中位总生存期（OS）均未达到。 在接受手术和达到完全缓解的患者中，2年肿瘤特异性无病生存率和总生存率均为100%。 手术癌细胞切除手术：切除手术这种治疗方式比较适合于癌症早期，并且癌细胞每天出现转移的局面，选择手术切除，是最佳的治疗方法。 不可否认的是，癌症是人体健康的一大挑战，同时也是医学上是一长难打的硬仗。 癌症免疫治疗 从刚刚开始是无从下手的局势慢慢转化为手术切除、化疗、放疗、靶向治疗以及现在的免疫治疗法。 TME在肿瘤中心或侵袭边缘的免疫细胞数量以及与血管生成和血管生成相关的细胞因子、趋化因子和生长因子的表达方面显示出重要的变化。
癌症免疫治疗: 肿瘤疫苗治疗 vs. 免疫治疗，从原理到机制，一文讲懂区别！
华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。 因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。 癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。 然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。
- 但是也有报道，肿瘤浸润的Treg可能与其他效应免疫细胞是共存的，部分研究中Treg增加和预后呈正相关（文献2）。
- 酸性微环境是实体瘤的显著特征之一，目前已有研究表明升高的胞外酸度能抑制T细胞的效应功能并影响其他免疫细胞如树突状细胞 （DCs） 和肿瘤相关巨噬细胞 （TAMs） 的活性及分化。
- 此外，抗PD疗法在超过25种不同类型的实体瘤和几种造血系统恶性肿瘤中有效，这很可能在将来获得FDA批准（Ribas和Wolchok，2018）。
- 肿瘤免疫治疗的主要目标，就是在免疫反应中的一个或者多种环节中施加一个“推力”，使机体的抗肿瘤免疫应答转动起来，发挥杀伤肿瘤的效应作用。
- 这些人类癌症类型没有产生足够的抗原——显然不太可能，因为我们以前的数据显示，在几乎所有人类癌症中具有最高突变负荷的黑色素瘤中，高达45％属于这一类别（Taube等， 2012）。
近一个世纪以来，人们对抗癌症的努力主要集中在“强化/提高”免疫激活机制——根据已知的免疫分子机制开发各种类型的免疫疗法，通过调节控制免疫调节和免疫激活机制来“促进”免疫激活，以提高抗肿瘤免疫应答的数量和质量。 这种通用方法旨在激活和增加免疫反应，我们将其称为“增强免疫疗法”。 这种“免疫增强”策略消除病毒和细菌等入侵者行之有效，但是对抗癌症效果并不不理想——既达不到客观缓解，还往往会引发免疫相关副作用（irAE）。
癌症免疫治疗: 需要協助處理索償？
因此，该通路的肿瘤位点特异性主要由IFN-γ对B7-H1的局部诱导决定。 组织学分析证实了这一概念，因为大多数人类肿瘤显示B7-H1表达的模式，其是局灶性的或聚集的而不是扩散的并且通常与T细胞浸润共定位（Taube等人，2012）。 为什么像IFN-γ这样的可溶性细胞因子不会扩散到大面积的组织中以产生更深远的影响，仍然未能得到很好地理解。 一种潜在的解释可能是肿瘤微环境中各种类型细胞上IFN-γ受体的广泛分布（Bach等，1997）阻止IFN-γ进一步扩散。 在抗PD治疗期间T细胞的选择性扩增和功能改善主要是在肿瘤部位，并且肿瘤消退和外周血中检测到的免疫细胞活化标记之间缺乏相关性（ Das等，2015，Herbst等，2014），这进一步支持了免疫应答的肿瘤选择性。
CD5是一种在常规T细胞和一些B细胞表面表达的跨膜糖蛋白，最近被确认为小鼠和人类树突状细胞亚群的标志物。 CD5在发育过程中起到微调T细胞受体信号传导及其在外周的效应器功能的作用。 然而， CD5对树突状细胞的生理作用以及这种CD5 DC对肿瘤免疫的影响尚不清楚。 在先前的研究中，我们发现人类皮肤中的迁移性CD5 DCs是主要辅助性T细胞和多功能细胞毒性T细胞，比缺乏CD5的树突状细胞更有效。 我们假设CD5 DC在炎症环境中的频率增加与它们参与抗肿瘤反应和对ICB治疗的反应有关。 研究显示，色氨酸降解酶在肿瘤细胞中的高水平表达促进了肿瘤的进展，与胃癌患者预后较差有关。
癌症免疫治疗: 癌症免疫治療
CD8+效应T细胞通过释放细胞溶解因子及诱导肿瘤细胞凋亡在激发抗肿瘤免疫反应中起着核心作用（图2）。 ICB治疗前肿瘤边缘和肿瘤内CD8+T细胞的存在与更强的治疗响应相关（Tumeh et al.，2014）。 Tregs通常被发现在肿瘤微环境和循环系统中大量存在，其鉴定可通过检测CD4、CD25及叉头框蛋白P3（FoxP3）转录因子的表达（Okita et al.，2005；Woo et al.，2001）。
可改变肠道微生物的因素可能间接影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。 最近的研究已证实细胞外囊泡（EVs），特别是EVs中的外泌体亚群，在肿瘤免疫和对ICB耐药中具有潜在作用（图2）。 在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫的联合治疗之路
近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T 癌症免疫治疗 lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。 该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。 而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。 癌症免疫疗法历史上的里程碑事件2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。
除了直接的抗肿瘤活性外，BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。 它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。 此外，伊布替尼优先抑制Th2，有利于Th1分化，并将MDSCs转化为树突状细胞。
癌症免疫治疗: 免疫治療的副作用
2018年诺贝尔生理学或医学奖也授予了两位免疫学家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们对基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法的卓越贡献。 其因右上腹疼痛不适1周于2022年7月由儿女送到我院急诊科就诊，完善腹部CT平扫后初步考虑“结肠癌伴肝转移”，这一诊断对于陈叔一家来说无疑是一个晴天霹雳的打击。 不过对于平素乐观开朗、身体仍健硕的陈叔来说，他并没有打算放弃治疗。 在我院胃肠外科门诊就诊时，陈烈欢副主任医师详细询问陈叔病情并做系统体查，认为陈叔临床诊断升结肠癌可能性大，肝转移待排，建议入院进一步详细检查。
癌症免疫治疗: 幻灯 | 肿瘤免疫治疗超进展新探索
这是广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在日前举办的健康传播跨界专家汇-医药创新前沿媒体沙龙上分享的一段内容。 美国最新发布的数据显示，肺癌已经跌落为“第二癌症”，男女恶性肿瘤榜的“第一名”分别被乳腺癌（达到30%）和前列腺癌（占26%）所取代。 不仅如此，癌症在美国的发病已经出现逐渐下降的趋势，以肺癌的降幅尤为明显。 在恶性肿瘤风云榜上，肺癌一直是全球发病率最高的癌症，号称“癌老大”。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫治疗分类
此外，PD-1抑制剂联合化疗和PD-1抑制剂联合放疗都能明显改善了脑转移患者预后。 免疫正常化的概念特别强调了这一重要性：鉴别出在肿瘤进展期间产生的特定免疫应答缺陷或功能障碍，从而开发出特异性校正这些缺陷以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略。 尽管免疫正常化策略的最终结果可能导致免疫应答升高，但应在有限范围内瞬时波动，并且理论上不应对正常器官/组织造成永久性损伤。 在免疫正常化疗法期间这种“受控的”免疫应答升高可能是由于在正常反馈调节下的免疫应答。 虽然在某些情况下，接受抗PD治疗的患者也会出现严重的免疫相关副作用，但这些患者可能属于易感人群或处于炎症或自体免疫性疾病的“亚临床”状态，抗PD治疗成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。
癌症免疫治疗: 免疫治疗｜肿瘤免疫治疗耐药：三种模式，四种表现，五种策略！
此外，临床结果反复证明，该策略可以在广泛的播散性晚期人类恶性肿瘤中诱导持久反应，将免疫疗法扩展到传统分类的免疫原性肿瘤（如黑色素瘤）以外（Callahan等。，2016，Zou et al。，2016）。 此外，抗PD疗法在超过25种不同类型的实体瘤和几种造血系统恶性肿瘤中有效，这很可能在将来获得FDA批准（Ribas和Wolchok，2018）。 这种前所未有的成功原因之一是其缓解/毒性比率更为有利——在多种肿瘤类型中具有40％的客观肿瘤缓解率和7％-12％的3-5级免疫相关副作用（Naidoo等， 2015年，Ribas和Wolchok，2018年）。 癌症免疫治疗 这种全新的肿瘤缓解/毒性比率特征，以及能跨越多种肿瘤类型（超出那些经典认为的“免疫原性肿瘤”）的抗肿瘤活性，反映了一种不同的作用机制，这里称为免疫正常化，我们将在下一节中详细讨论。
肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。 这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。 由于MHC和肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。 此外，肿瘤细胞会使自己的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。 到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。
癌症免疫治疗: 免疫治療的原理
研究还发现TGF-β/PD-L1双靶向疗法（bintrafusp alfa，BA）显著降低了放射治疗（RT）诱导的上皮-间充质转化、ECM、纤维化和血管内皮生长因子的表达。 可见，BA和RT具有协同作用，即BA可进一步增强RT的正向免疫调节作用，同时在一定程度上逆转RT的负面作用，导致TME局部重塑，增强免疫应答。 总之，基于STIE和TIME来预测可能的不良免疫反应值得进一步研究。 肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂治疗是否有效的主要决定因素之一（图2）。 在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞获得多种突变，进而产生突变的蛋白质和多肽；这些突变的多肽可以作为新的抗原，称为新生抗原，区别于机体自身抗原。
癌症免疫治疗: 肺癌专家吴一龙：不否认免疫治疗是“抗癌神药”，但它有致命弱点
最近的证据表明，TNBC中与铁死亡相关的代谢途径（如脂质、铁和氨基酸代谢）相关的基因表达发生了改变，使得这种难治性肿瘤本质上易受铁死亡的影响。 TNBC对铁死亡的特殊敏感性突出了这种非凋亡死亡途径作为TNBC药物靶点的吸引力。 在第二项研究中，这些作者专门研究了非小细胞肺癌（NSCLC）患者和健康组织样本中的这个抗原家族。
相比传统靶向治疗必须针对性地寻找靶点，并且其产生的毒性不可忽视，对于没有突变的肿瘤细胞无效，肿瘤免疫则不会，它是通过提高自身免疫系统从而杀死肿瘤细胞。 同时，肿瘤免疫治疗相比化疗等常规的治疗手段，其副作用发生频率、严重程度都有都有明显改善。 除了以上方法，在CAR结构中使用的共刺激域也被证明能够决定CAR-T细胞产品的代谢适应度和持久性。
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最近的证据表明，三阴性乳腺癌（TNBC），这种治疗手段有限、高度侵袭性的疾病，特别容易受到铁死亡诱导物的影响，表明这种新形式的非凋亡性细胞死亡是治疗“难治”性肿瘤的一个有吸引力的靶点。 CTLA-4抑制获批上市，标志着新一代免疫治疗药物的兴起；PD-1横空出世，彻底引爆了抗癌圈。 以PD-1为代表的免疫治疗，使晚期非小细胞肺癌患者不到5%五年生存率一下子提高到16%，令人惊艳的临床数据越来越多，免疫治疗因此被誉称为“抗癌神药”。